Fabricação de Medicamentos para Uso Humano

:: SEI / CADE - 0362677 - Nota Técnica :: NOTA TÉCNICA Nº 24/2017/CGAA1/SGA1/SG/CADE Inquérito Administrativo nº 08700.004012/2014-31 Representante: Conselho Administrativo de Defesa Econômica - Cade Ex officio Representadas: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. e Novartis Biociências S.A. Advogados: Barbara Rosenberg, José Alexandre Buaiz Neto e outros. EMENTA: Inquérito Administrativo. Suposto conluio no mercado de medicamentos para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade -DMRI entre as empresas Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. e Novartis Biociências S.A., detentoras do registro sanitário dos fármacos Avastin® (bevacizumabe) e Lucentis® (ranibizumabe), respectivamente. Ausência de provas. Arquivamento. VERSÃO DE ACESSO PÚBLICO I. RELATÓRIO Trata-se de Inquérito Administrativo, instaurado em 16/09/2015 por meio do Despacho SG nº 27/2015 (SEI 0103013), em desfavor da Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. e da Novartis Biociências S.A. com o objetivo de apurar a existência de conduta infringente à ordem econômica, passível de enquadramento no artigo 36, caput e §3º, incisos I e II, da Lei nº 12.529/2011. I.1. Das Representadas A Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. (Roche) é uma subsidiária brasileira da F. Hoffmann-La Roche Ltda., cujo controle acionário é detido pela Roche Holding Ltd.

(Grupo Roche), empresa de direito suíço com sede na Basiléia, fundada em 1896, que opera nos setores farmacêutico e de diagnóstico (SEI 0128219). No Brasil, a divisão farmacêutica atua nas seguintes áreas terapêuticas: oncologia, imunoterapia do câncer, reumatologia, pneumologia, neurologia e hematologia[1]. A Novartis Biociências S.A. (Novartis) é uma subsidiária brasileira da Novartis Pharma, sociedade por ações, com sede na Basiléia, Suíça, controlada pelo Grupo Novartis e criada em 1996 a partir da fusão da Ciba-Geigy e da Sandoz. Suas áreas de atuação incluem: oncologia, oftalmologia, diabetes, esclerose múltipla, doenças respiratórias e doenças inflamatórias[2]. I.2. Da denúncia Primeiramente, esta Superintendência-Geral instaurou, em 13/05/2014, Procedimento Preparatório a partir de denúncia acompanhada de decisão da autoridade antitruste italiana que condenou as Representadas por conluio anticoncorrencial no setor farmacêutico. A denúncia, aberta em 13/03/2014, pede investigações sobre se o suposto acordo envolvendo o Grupo Roche e o Grupo Novartis na Itália teria sido replicado no Brasil com relação a injeções intravítreas utilizadas no tratamento de doença oftálmica. A denúncia alega que a prática de conluio teria tido efeitos entre 2008 e 2013, gerando perdas estimadas em R$ 77,7 milhões se consideradas apenas as compras públicas federais. (SEI 0003925, fls.

1) Na Itália, a autoridade antitruste (Autorità Garante della Concorrenza e del Mercado - AGCM) condenou o Grupo Roche e o Grupo Novartis pela prática de cartel por diferenciar de maneira artificiosa seus respectivos produtos, Avastin® (bevacizumabe) e Lucentis® (ranibizumabe), no mercado de injeções intravítreas para doenças oftálmicas, por meio de manipulação da percepção de riscos relacionados ao primeiro produto em prol do segundo, muito mais caro, com vistas a auferir maiores lucros, tanto de forma direta pelo Grupo Novartis, quanto de forma indireta, via royalties, pelo Grupo Roche. A condenação abrangeu tanto as empresas matrizes da Roche e da Novartis quanto suas respectivas filiais italianas, sendo aplicada sobre o Grupo Roche multa de 90,6 milhões de euros e sobre o Grupo Novartis multa de 92 milhões de euros. (SEI 0003925, fls. 4-103) Após recursos interpostos pelas Partes, o caso atualmente se encontra em fase de revisão no Tribunal da União Europeia[3]. No intuito de instruir a análise, esta Superintendência-Geral enviou ofícios à Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa (SEI 0003925, fls. 104-105; SEI 0003925, fls. 117; SEI 0021499; SEI 0029717), solicitando informações referentes ao registro, uso e comercialização dos produtos Avastin® e Lucentis® no Brasil.

Em resposta, a Agência apresentou dados sobre as indicações, prescrições, faturamento e volume de vendas de ambos os fármacos, além de cópia do processo em que estava sendo examinado o uso off-label do Avastin® para a doença macular relacionada à idade – DMRI, conforme solicitação do Ministério da Saúde (SEI 0003925, fls. 111-119; SEI 0057029; SEI 0050038; SEI 0050043). I.3. Da abertura de inquérito administrativo A partir das informações recebidas da Anvisa, a Nota Técnica nº 16/2015/CGAA1/SGA1/SG/CADE (SEI 0102521), em 16/09/2015, concluiu pela necessidade de abertura de Inquérito Administrativo com base na presença de indícios relativos aos seguintes elementos de análise: Substituibilidade entre Avastin® e Lucentis® no tratamento da DMRI, tendo em vista dados de prática médica que apontam para o uso off-label do Avastin®, considerando-se a participação deste fármaco nas prescrições para doenças oftálmicas; Comportamento dissuasório por parte da Roche quanto ao uso off-label do Avastin®, que, “não só se absteve de requerer o registro do uso de seu medicamento para tratamento da DMRI, como apresentou objeções ao registro iniciado pela CONITEC [Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologia no Sistema Único de Saúde]”...“apesar das evidências - no Brasil e em outros países - de que ele pode ser utilizado como substituto do Lucentis®...”;

Substancial diferença entre o custo dos tratamentos, onde se observa que o Avastin® chega a representar entre 3% e 17% do custo do Lucentis®, possivelmente confirmando “a tese de que a Roche, ao se abster em concorrer com a Novartis, promovendo uma diferenciação artificial dos produtos Avastin e Lucentis, poderia auferir maiores receitas recebendo royalties por meio do contrato entre Genentech e Novartis...”. Nessa mesma data, as Representadas foram notificadas da decisão (SEI 0108983; SEI 0109021). Diante da análise dos esclarecimentos prestados pelas Representadas, foram solicitados documentos e informações adicionais ao longo do inquérito (SEI 0175090; SEI 0187478; SEI 0328494; SEI 0335649; SEI 0336911; SEI 0336935). Adicionalmente, esta Superintendência realizou diligências junto ao Ministério da Saúde e à Anvisa para a obtenção de documentos relacionados aos pedidos de incorporação do Lucentis® no Sistema Único de Saúde - SUS, analisados no âmbito da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS - Conitec, assim como informações adicionais referentes ao uso on-label e off-label do Avastin®, preços de mercado, faturamento, volume de vendas, número de pacientes e documentos de patentes das empresas relacionados ao Avastin® e Lucentis® (SEI 0188457; SEI 0204767; SEI 0207152; SEI 0337429). É o relatório. II. DOS PRODUTOS ENVOLVIDOS II.1.

Da doença macular relacionada à idade - DMRI Segundo a Sociedade Brasileira de Retina e Vítreo, a DMRI atinge cerca de 10% da população acima de 65 anos. Trata-se de uma doença oftálmica caracterizada pelo dano ou falência da mácula, que promove perda progressiva da visão central, tendo como principal fator de risco o envelhecimento[4],[5]. Apresenta-se sob duas formas: exsudativa (úmida) e não-exsudativa (seca). A forma seca, para a qual não existe tratamento, se manifesta em 79% a 90% dos casos e apresenta evolução lenta[6]. Já a forma úmida, embora menos prevalente, leva à perda visual grave em cerca de 90% dos casos[7]. Ela se caracteriza pela atividade de uma proteína conhecida como fator de crescimento do endotélio vascular – VEGF, que induz à formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e, assim, ao vazamento de fluido e sangue na mácula, havendo prevalência de cegueira em 8,7% dos casos.[8] Ainda que indivíduos acometidos pela DMRI exsudativa possam manter algum grau de visão periférica, a habilidade para a leitura e a execução de algumas atividades rotineiras tornam-se prejudicadas, havendo uma sensível perda na qualidade de vida dessas pessoas, em função da mobilidade e independência reduzidas[9].

Dentre as alternativas de tratamento disponíveis, estão os inibidores da angiogênese, que atuam diretamente no bloqueio da atividade do VEGF[10].[11] Atualmente, no Brasil, existem três fármacos pertencentes à classe de inibidores da angiogênese utilizados no tratamento da DMRI[12]: Avastin® (bevacizumabe) registrado pela Roche em 2005, Lucentis® (ranibizumabe), registrado pela Novartis em 2007 e Eylia® (aflibercept) registrado pela Bayer em 2012, sendo que o Avastin® não tem registro para uso oftalmológico. Esses fármacos devem ser aplicados em ambiente estéril na cavidade vítrea do olho afetado, com efeitos que duram de quatro a oito semanas. O tratamento permanece sendo paliativo e tem por objetivo estabilizar a evolução da doença e, se possível, melhorar a acuidade visual, o que ocorre em cerca de um terço dos casos.[13] II.2. Dos produtos envolvidos e das relações entre as Representadas O Avastin® e o Lucentis® foram desenvolvidos pela Genentech Inc., empresa com sede nos EUA que atua na descoberta, desenvolvimento, produção e comercialização de medicamentos biotecnológicos, tendo como enfoque as áreas de oncologia, imunologia, neurociência, metabolismo, doenças infecciosas e oftalmologia.[14] O Grupo Roche controla a Genentech desde março de 1990, quando adquiriu 60% de seu capital, tendo assumido controle unitário em março de 2009 (SEI 0128219). Ao mesmo tempo, o Grupo Novartis detém, desde 2002, cerca de um terço do capital votante do Grupo Roche[15].

Segundo a Roche, “a participação societária da Novartis não lhe permite indicar quaisquer membros do Conselho de Administração de Roche Holding” (SEI 0185547). Ao mesmo tempo, a Novartis declarou não intervir nas operações da Roche[16]. Não obstante, ainda que de maneira indireta, pode-se presumir que tenha participação na Genentech. A Genentech foi responsável pela descoberta do VEGF em 1989, tornando-se o primeiro laboratório a demonstrar que o bloqueio desta proteína poderia ser utilizado no tratamento de certos tipos de câncer e de doenças oftalmológicas. Observa-se que o Avastin® e o Lucentis® compõem reivindicações dos mesmos pedidos de patente depositados pela Genentech[17]. O Avastin® foi desenvolvido em 1996, a partir de um anticorpo monoclonal humanizado recombinante IgG1[18], para o tratamento de neoplasias. O fármaco chegou a ser testado para o tratamento de outros agravos, dentre os quais a DMRI, no entanto, optou-se por empregar um fragmento desse anticorpo[19] com peso molecular reduzido, que apresentaria, segundo relatam as Representadas, melhor penetração na retina e eliminação mais rápida da circulação sistêmica. Esse experimento resultou no desenvolvimento do Lucentis®, em 1999, considerado pelos pesquisadores como sendo mais eficaz e seguro para o uso intraocular. Desta forma, por decisão da Genentech, o Avastin® foi direcionado ao mercado de tratamento neoplásico e o Lucentis® ao mercado de tratamento oftalmológico. (SEI 0128219;

SEI 0130948) De acordo com informações prestadas pela Roche nos autos do processo (SEI 0128219), “as atividades comerciais da Genentech são limitadas ao mercado norte-americano e, consequentemente, ... negocia acordos de licenciamento com terceiros para o registro, a distribuição e a comercialização de seus produtos fora dos Estados Unidos - EUA”. Com base em acordo de comercialização estabelecido entre a Genentech e o Grupo Roche em julho de 1999, este obteve o direito de preferência na opção de comercializar, com exclusividade, os produtos da Genentech no mercado global[20]. Dado o seu interesse pela área de oncologia, o Grupo Roche exerceu essa opção sobre o Avastin® em 2003, porém não sobre o Lucentis®, visto que não atua na área oftalmológica. Conforme acordo celebrado entre as empresas[21], caso o Grupo Roche decida por não exercer essa opção, a Genentech tem o direito de procurar terceiros interessados. Assim, em junho de 2003, a Genentech vendeu para o Grupo Novartis “os direitos de exclusividade para registrar, distribuir e comercializar o Lucentis® fora dos Estados Unidos”. (SEI 0128219) Note-se que, conforme observa a decisão do órgão antitruste italiano (SEI 0003925, fls. 39), esta licença se encontra limitada à área oftalmológica. Ainda no âmbito da licença, [ACESSO RESTRITO ÀS REQUERENTES]. O Avastin® foi lançado no mercado americano em 26/02/2004, pela Genentech[22], e no europeu em 12/01/2005, pela Roche[23].

Na Anvisa, o registro da Roche data de 16/05/2005[24], na apresentação 25mg/m,L contendo 4mL ou 16mL, para uso intravenoso. Atualmente, o fármaco tem as seguintes indicações em bula[25], em combinação com outros fármacos: i) câncer colorretal metastático; ii) câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente; iii) câncer de mama metastático ou localmente recorrente; iii) câncer de células renais metastático e/ou avançado; iv) câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário; e, v) câncer de colo do útero. O lançamento do Lucentis® ocorreu mais tarde, em 30/06/2006 nos Estados Unidos, pela Genentech[26], e em 22/01/2007 na Europa[27] e 24/09/2007 no Brasil[28], pela Novartis. Atualmente, o fármaco é indicado para uso intravítreo, na apresentação 10mg/mL contendo 0,23 mL, para o tratamento de: i) DMRI exsudativa; deficiência visual relacionada ao edema macular diabético - EMD; iii) deficiência visual devido ao edema macular secundário à oclusão de veia da retina - OVR; e, iv) neovascularização coroidal - NVC secundária à miopia patológica - MP com comprometimento visual.[29] II.3. Do uso off-label do Avastin® O uso off-label de um medicamento se refere a uma indicação terapêutica, dosagem ou grupo de pacientes diferente do que foi aprovado em bula pela autoridade sanitária competente. De acordo com nota publicada no site da Anvisa[30]:

“O uso off label de um medicamento é feito por conta e risco do médico que o prescreve, e pode eventualmente vir a caracterizar um erro médico, mas em grande parte das vezes trata-se de uso essencialmente correto, apenas ainda não aprovado. Há casos mesmo em que esta indicação nunca será aprovada por uma agência reguladora, como em doenças raras cujo tratamento medicamentoso só é respaldado por séries de casos. Tais indicações possivelmente nunca constarão da bula do medicamento porque jamais serão estudadas por ensaios clínicos.” ... “O uso off label é, por definição, não autorizado por uma agência reguladora, mas isso não implica que seja incorreto.”. Em 2005, logo após seu lançamento no mercado, teve início o uso off-label do Avastin® para maculopatias exsudativas, incluindo DMRI, EMD, OVR, NVC-MP e glaucoma neovascular[31]. De acordo com a Roche (SEI 0128219), o uso off-label do Avastin® para DMRI ocorreu “em razão da ausência, à época, de um medicamento especificamente desenvolvido e aprovado para a inibição do VEGF dentro do ambiente ocular, uma vez que o Lucentis® ainda não havia sido aprovado pelas autoridades e, consequentemente, ainda não se encontrava disponível nos mercados norte-americano e europeu”... “Ainda assim, mesmo com a aprovação do Lucentis® e com sua introdução no mercado, a prescrição e o uso off-label de Avastin® para o tratamento de doenças relacionadas à visão continuou, em decorrência do menor custo do tratamento off-label com Avastin®.”.

O uso off-label se faz a partir do fracionamento da apresentação do Avastin® disponível no mercado para fins de preparo de doses contendo 1,25mg do princípio ativo. Assim, a apresentação contendo 4mL do produto pode ser fracionada para obtenção de cerca de 40 doses[32]. A aplicação do produto se dá pela via intravítrea, tal como ocorre no caso do Lucentis®. O uso intraocular do Avastin® tornou-se lugar comum tanto no exterior quanto no Brasil[33]. [ACESSO RESTRITO AO CADE] [ACESSO RESTRITO AO CADE] Diversos ensaios clínicos randomizados independentes[37] de não inferioridade compararam o Avastin® e o Lucentis® no âmbito oftalmológico, destacando-se: i) Ensaios de Comparação dos Tratamentos para DMRI – CATT, financiado pelo Instituto Nacional de Saúde - NIH[38] dos EUA, de dois anos de seguimento, que demonstrou correspondência em eficácia e ligeira maior ocorrência de eventos adversos sistêmicos no caso do Avastin®, porém sem correlação direta com o uso do fármaco; e, ii) o estudo Inibir VEGF na Neovascularização Coroidal Relacionada à Idade – IVAN, financiado pelo Sistema Nacional de Saúde – NHS[39] da Grã-Bretanha, também de dois anos de seguimento, que demonstrou haver eficácia e nível de segurança semelhantes[40] entre os dois fármacos.

Outros estudos independentes, tais como o Ensaio Multicêntrico Anti-VEGF na Áustria – MANTA[41], Grupo de Avaliação Francês Avastin versus Lucentis - GEFAL[42] e o Estudo Lucentis Comparado com o Avastin - LUCAS[43] da Noruega, também não apontaram diferenças significativas entre os dois medicamentos.[44] (SEI 0003925, fls. 32; SEI 0210691) Revisão sistemática realizada pela Colaboração Cochrane em 2014[45], com base em ensaios clínicos randomizados independentes, chegou à conclusão de que não é possível determinar diferença entre o uso intravítreo do Avastin® e do Lucentis® no que diz respeito a mortes, efeitos adversos graves, ou subgrupos de efeitos adversos graves nos primeiros dois anos de tratamento (período recomendado de tratamento), à exceção de distúrbios gastrointestinais. Essa revisão concluiu que “a evidência científica atualmente disponível é imprecisa e pode variar de acordo com o nível de risco dos pacientes, mas sugere que se alguma diferença entre os medicamentos existe, ela é provavelmente pequena”[46]. Estudo similar, realizado por pesquisadores da Universidade Johns Hopkins[47], também não encontrou diferença em efetividade e segurança para DMRI, apenas diferença importante em termos de custos. Cumpre registrar que, como se verá com mais detalhe adiante, a Roche e a Novartis, apoiando-se em outros estudos ou em interpretações distintas de alguns dos estudos supracitados, levantam preocupações com relação à segurança do uso do off-label do Avastin®. II.4.

Do uso off-label do Avastin® no Sistema Único de Saúde O uso intraocular do Avastin® foi autorizado por agências reguladoras na Austrália, Canadá, EUA, Grã-Bretanha[48], Itália[49] e França[50]. O fármaco também faz parte da lista modelo de medicamentos essenciais da OMS para uso oftalmológico, como única preparação anti-VEGF indicada[51]. No Brasil, o uso off-label no SUS foi autorizado pela Anvisa em setembro de 2016[52], a partir de uma demanda da Conitec, com base no Decreto nº 8.077/2013, cujo art. 21 dispõe: “Mediante solicitação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS - Conitec, a Anvisa poderá emitir autorização de uso para fornecimento, pelo SUS, de medicamentos ou de produtos registrados nos casos em que a indicação de uso pretendida seja distinta daquela aprovada no registro, desde que demonstradas pela Conitec as evidências científicas sobre a eficácia, acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento ou do produto para o uso pretendido na solicitação.” Desde o lançamento dos inibidores da angiogênese, até o momento, não foi disponibilizada cobertura pelo SUS para o tratamento farmacológico da DMRI exsudativa. A Novartis submeteu, em três ocasiões distintas, pedido de incorporação do Lucentis®: i) em 26/07/2007, apresentado à antiga Comissão de Incorporação de Tecnologias do Ministério da Saúde – Citec e indeferido em 15/12/2011[53]; ii) em 01/06/2012, apresentado à Conitec[54] e indeferido em 23/11/2012[55];

e, iii) em 29/07/2013, novamente indeferido pela Conitec em 09/04/2015[56]. Em termos gerais, segundo relata a Conitec[57] (0050043), tendo em vista estudos robustos terem demonstrado que o Lucentis® e o Avastin® são igualmente eficazes e seguros para o tratamento da DMRI, nas distintas ocasiões em que o pedido de incorporação do Lucentis® foi analisado, as negativas se deveram à razão custo-efetividade desfavorável deste fármaco e ao seu impacto orçamentário elevado[58], visto que além de ser usado para a DMRI, o medicamento tem ainda indicação para retinopatia diabética, condição clínica muito mais frequente. A proposta de incorporação do Avastin® para o tratamento da DMRI foi pautada inicialmente pela antiga Citec, quando da análise da primeira demanda da Novartis. Extrato de ata da reunião da Diretoria Colegiada da Anvisa, realizada em 05/08/2010, chegou a propor sua autorização de uso off-label[59], sugerindo a necessidade de parecer complementar relativo a aspectos de segurança.

(SEI 0050043) Nessa mesma época, a Roche apresentou alertas sobre os riscos relacionados ao uso intraocular do Avastin®, tanto em comunicado à Anvisa quanto em carta endereçada aos médicos, onde listou os efeitos adversos observados no acompanhamento pós-comercialização[60] e enfatizou que a produção, formulação e dosagens do Avastin® se destinam especificamente para uso oncológico, sendo que o uso oftálmico “não foi avaliado e nem autorizado por nenhuma Autoridade Regulatória no mundo”, e chama atenção para o fato de que “a prática de fracionar o frasco-ampola de uso único em múltiplas alíquotas para uso intraocular pode estar associado com a contaminação do produto”. (SEI 0050043) A Roche realizou ainda alterações em bula para advertir profissionais de saúde e pacientes sobre eventos adversos observados em relação ao uso intraocular do Avastin®. Segundo a Anvisa, foram aprovadas alterações nesse sentido em 14/01/2011 e 16/04/2013. Outras alterações foram ainda realizadas pela empresa sem avaliação da Agência (SEI 0340997). Em 30/07/2011, em seu site[61] a Anvisa concluiu que: “embora os produtos bevacizumabe [Avastin®] e ranibizumabe [Lucentis®] sejam diferenciados quimicamente, do ponto de vista terapêutico podem ser considerados alternativas equivalentes em eficácia, o que é atestado pelo intenso uso ‘off label’ do bevacizumabe [Avastin®] intra-ocular no Brasil e no mundo.

Os dados de segurança dessa aplicação terapêutica ainda são insuficientes e novos estudos de segurança devem ser realizados para estabelecer seu perfil de segurança. Um Programa de Farmacovigilância específico para este produto poderia ser implementado visando avaliar a segurança de seu uso em nosso meio, tanto no que tange à segurança do medicamento em si, como também do processo de manipulação e fracionamento que potencialmente implica em riscos graves de erro de dose e/ou de contaminação do produto”. Após recusa da Citec para incorporação do Lucentis® no SUS, em abril de 2012, a Novartis apresentou documento de posicionamento sobre o uso do Avastin® para DMRI exsudativa no país (SEI 0050043). Segundo a empresa, Avastin® e Lucentis® “são medicamentos totalmente diferentes, a partir de um ponto de vista clínico, bioquímico, farmacodinâmico e farmacocinético”. O documento estressa o fato do Avastin® nunca ter sido registrado para uso oftalmológico e ressalta que a prática de fracionamento de doses não é segura e que pode trazer riscos para os pacientes, trazendo dados sobre a ocorrência de inflamação ocular em diversos países[62]. Critica assim o posicionamento do Ministério da Saúde, interpretando a decisão de autorizar o uso do Avastin® para tratamento da DMRI exsudativa no SUS como “um desvio significativo dos princípios da medicina baseada em evidências e do quadro de avaliação que o Ministério da Saúde tem aplicado consistentemente nesses últimos anos”[63].

Em setembro de 2012, o Ministério da Saúde colocou em consulta pública, o PCDT para o tratamento da DMRI[64]. Segundo a ata da 9ª reunião da Conitec, datada de 11/10/2012, a Roche chegou a ser contatada pela Anvisa para fins de extensão do registro incluindo o uso intraocular do Avastin® em bula, no entanto, a Roche teria sinalizado que “a modificação não será realizada porque a empresa que fabricou a molécula do ranibizumabe a vendeu para a empresa Novartis e para a empresa Roche e que a quebra desse contrato comercial acarretaria uma multa significativa para a empresa”. Nesse contexto, diante da gestão do Ministério da Saúde para incorporar o Avastin®, em correspondência datada de 07/05/2012, a Roche informou à secretaria-executiva da Conitec que, embora o medicamento não tivesse sido desenvolvido para o uso intraocular, se comprometeria a coletar informações sobre os eventos adversos do uso off-label e reportá-los à Anvisa, porém observou que “é importante reforçar os riscos associados à contaminação após a manipulação e fracionamento de doses para a administração intraocular de bevacizumabe” (SEI 0050043). Com vistas a concluir o processo de aprovação do PCDT para o tratamento da DMRI, em janeiro de 2013, após deliberação do plenário da Conitec, foi encaminhado ofício à Anvisa solicitando autorização para uso off-label do Avastin no tratamento da DMRI exsudativa (SEI 0050043).

Após nova demanda de incorporação do Lucentis®, apresentado pela Novartis à Conitec, o pedido foi reiterado à Anvisa em novembro do mesmo ano, acompanhado de relatório técnico, como base no art. 21 do Decreto nº 8.077/2013[65]. Nesse documento, a secretaria-executiva da Conitec observa que “tanto a ANVISA como o MS têm clareza que o registro de um produto para determinada indicação de uso, é prerrogativa da empresa produtora, e, em várias situações tem motivação exclusivamente econômica”. Ao mesmo tempo, estressa que a solicitação “é de fundamental importância para a modernização dos tratamentos oftalmológicos disponibilizados no SUS, com ampliação do acesso, garantindo a recuperação da acuidade visual de milhares de pacientes”. Também informa que a versão final do protocolo não foi publicada “face a grande pressão da empresa detentora do registro do Lucentis® - ranibizumabe, sobre o MS, na tentativa de reverter a posição tomada”. (SEI 0050043) No entanto, em análise ao pleito, a Anvisa apresentou nota técnica em dezembro de 2013, onde conclui que “pelos dados disponíveis até o momento, apesar da comprovada eficácia, ainda permanece incerta a segurança de bevacizumabe [Avastin®] para o tratamento de pacientes com DMRI”, apresentando ainda preocupações relacionadas ao fracionamento do fármaco.

No início de 2014, a Conitec reiterou mais uma vez seu pedido, apresentando mais informações sobre o processo de análise e recomendação do uso off-label de Avastin® para DMRI, a partir do qual a Anvisa realizou nova análise. Em maio daquele ano, a secretaria-executiva da Conitec fez novo contato informando da existência de decisões judiciais para incorporação do Avastin® para tratamento da DMRI no SUS. (SEI 0050043) Em março de 2014, a Comissão Científica em Vigilância Sanitária – CCVISA, recomendou que a Agência se manifestasse favoravelmente à solicitação do Ministério da Saúde, entendendo haver evidências suficientes quanto à segurança e eficácia do uso intraocular do Avastin®. A CCVISA recomendou ainda que: “somente centros capacitados a seguir as normas de fracionamento e manipulação de produtos injetáveis em condições que garantam sua esterilidade, possam fazer uso dessa medicação, conforme os termos da RDC n° 67, de 8 de outubro de 2007 [Anvisa], no que se aplica ao caso sob análise; e que não haja armazenamento após a data do fracionamento.” (SEI 0050043) Durante essa etapa do processo de análise, a Agência ouviu ainda ambas a Roche e a Novartis. Em correspondência de abril de 2014 (SEI 0050043), a Roche tratou das diferenças existentes entre os dois fármacos e dos riscos relacionados ao uso intraocular do Avastin®, especialmente diante do fracionamento, relatando 739 casos de eventos adversos em 2012 reportados à EMA[66]. A empresa concluiu que:

“Lucentis (ranibizumabe) foi especificamente desenvolvido para uso no olho e aprovado por autoridades sanitárias no mundo inteiro. Avastin foi aprovado para tratamento intravenoso de pacientes com certos tipos de câncer e não foi manufaturado ou aprovado para uso no olho. [67]” Em reunião realizada em julho do mesmo ano, a Roche informou ainda não ter interesse em desenvolver apresentações fracionadas do Avastin® para uso oftalmológico nem de solicitar sua indicação para o tratamento da DMRI, visto estar investindo em outras moléculas com essa finalidade. A empresa também se eximiu de elaborar plano de minimização de riscos no caso de autorização do uso off-label.[68] Porém, em nova correspondência de setembro do mesmo ano, a empresa informou que “continuará realizando a coleta e o reporte de todos os eventos adversos (farmacovigilância de rotina), incluindo os eventos provenientes de uso off-label intravítreo”.[69] (SEI 0050043) Por sua vez, a Novartis destacou, em reunião realizada em junho de 2014, que existiriam evidências de maior frequência de eventos adversos sérios com o Avastin®, relacionados à distribuição sistêmica do fármaco, assim como eventos relacionados ao seu efeito no olho, devido ao maior peso molecular. Criticou a análise feita pelo Ministério da Saúde, por não ter levado em conta o custo do fracionamento do Avastin®.

Informou que sua proposta de incorporação incluía uma parceria com o Ministério da Saúde para oferecer uma nova apresentação de uso múltiplo, assim como investimentos na estruturação, capacitação e gestão do sistema[70]. Por fim, esclareceu não existir acordo comercial com a Roche envolvendo os produtos Lucentis® e Avastin®. Em correspondências ulteriores à Anvisa, a Novartis trouxe ênfase a diferenças entre os dois fármacos no que diz respeito à estrutura físico-química e mecanismo de ação, levando a perfis distintos de eficácia e segurança. Apontaram também para problemas de farmacovigilância e riscos referentes ao fracionamento[71], muito embora a Anvisa tenha questionado a empresa quanto à apresentação proposta ao Ministério da Saúde que também previa o fracionamento[72]. (SEI 0050043) Em setembro de 2014, nota técnica elaborada pela Gerência de Produtos Biológicos da Anvisa trouxe preocupações com relação à segurança do Avastin®, tanto do ponto de vista sistêmico quanto do fracionamento, devido à falta de conservantes, redução de concentrações séricas e falta de informações sobre o uso contínuo e a longo prazo do produto. A nota alerta que a Agência e o Ministério da Saúde:

“devem levar em consideração todos os riscos associados ao uso do medicamento com uma formulação inadequada para fracionamento e também os custos com o tratamento de efeitos adversos, devido à distribuição sistêmica do produto Avastin (bevacizumabe), além das responsabilidades a serem assumidas pelo Ministério da Saúde, determinando se a relação custo-benefício será vantajosa para o governo e para os pacientes”. (SEI 0050043) Nesse contexto, o relator da diretoria colegiada da Anvisa apresentou seu voto no sentido de negar a solicitação da Conitec. Os principais pontos levantados foram: i) o risco relativo ao fracionamento; ii) diferença de perfil de distribuição e biodisponibilidade dos medicamentos; iii) falta de informações sobre o uso contínuo do Avastin®; e, iv) posicionamento dúbio da Roche em relação ao monitoramento do uso off-label. Na apreciação da matéria, foram colocadas ainda preocupações quanto ao uso no setor privado de saúde, onde o Ministério da Saúde não teria governança. Em prol da autorização, pesaram: i) os resultados de estudos robustos que demonstraram a segurança e eficácia do Avastin® realizados por instituições independentes, diante do desinteresse comercial da Roche em produzir evidências e incluir a indicação para DMRI em bula; ii) experiências internacionais e nacionais do uso off-label na rede pública; e, iii) a realização de manipulação e fracionamento de medicamentos nos serviços de saúde em consonância com a RDC nº 67/2007 da Anvisa.

Após novas discussões e pedidos de vistas, em 08/03/2016, a diretoria colegiada da Anvisa deliberou no seguinte sentido: “AUTORIZAR, por maioria, o uso, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), do medicamento Bevacizumabe [Avastin®] para tratamento da Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI), vencidos o então Diretor Dirceu Brás Aparecido Barbano e o Diretor Renato Alencar Porto”. Na sequência, deliberou-se “por unanimidade, APROVAR a Proposta de Iniciativa para elaborar Resolução da Diretoria Colegiada – RDC para regulamentar o uso, no âmbito do SUS, do medicamento bevacizumabe [Avastin®] no tratamento da DMRI, com tramitação em regime de urgência.” (SEI 0226615) Em 08/09/2016, foi publicada a RDC Anvisa nº 111[73] que autorizou o uso do Avastin® para tratamento da DMRI no âmbito do SUS, em caráter excepcional e temporário[74].[75] De acordo com a Agência, o PCDT deverá ser submetido à Conitec e a consulta pública antes de ser encaminhado para aprovação do Ministro da Saúde para fins de incorporação no SUS. Adicionalmente, o preço do Lucentis® deverá passar por revisão. A CMED havia estabelecido preço provisório, a ser revisto caso houvesse aprovação do uso off-label do Avastin® pela Anvisa, se estudos comparativos demonstrassem semelhante eficácia e segurança, ou, se o Avastin® fosse incluído no PCDT para o tratamento da DMRI. (SEI 0226615) III. DA CONDENAÇÃO NA ITÁLIA III.1.

Da decisão da autoridade antitruste italiana A AGCM iniciou investigação sobre possível existência de cartel em 06/02/2013, onde se suspeitava que as subsidiárias locais da Roche e da Novartis e a Genentech teriam feito um acordo ilícito para excluir o uso oftalmológico do Avastin® do mercado de injeções intravítreas para tratamento de doenças oftalmológicas, permitindo que o Lucentis®, com preço de no mínimo 11 vezes maior, aumentasse seu faturamento, inclusive por meio de um aumento no volume de reembolsos pelo sistema público de saúde italiano. Este acordo horizontal estaria indo de encontro ao artigo 101 do Tratado sobre o Funcionamento da União. A denúncia foi feita pela Associação Italiana Unidades Dedicadas Autônomas Privadas de Hospital Dia e pela Sociedade Oftalmológica Italiana. A operação de busca e apreensão foi feita em 14/02/2013. As conclusões foram comunicadas às partes em 25/10/2013 e a audiência final foi realizada em 27/01/2014. (SEI 0003925, fls. 5-6) Na Itália, o Avastin® é o fármaco anti-VEGF de maior uso para o tratamento de maculopatias exsudativas e do glaucoma neovascular, sendo seu principal concorrente o Lucentis®, embora este último tenha um faturamento significativamente superior devido à diferença considerável de preço (SEI 0003925, fls. 37). As cotas de mercado conjuntamente atribuídas a esses produtos resultam superiores a 90% tanto em termos de valor quanto de número de pacientes (SEI 0003925, fls. 97).

No mercado italiano, até a disponibilidade de outros fármacos inibidores da angiogênese indicados para uso oftalmológico, o uso off-label do Avastin® era autorizado pela Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA[76] (autoridade sanitária italiana), com direito a reembolso. O fármaco chegou a se tornar referência no tratamento, porém, com o registro de produtos on-label, a AIFA foi restringindo o uso do Avastin®, até que em 2012 o eliminou da lista de exceção. No entanto, algumas regiões da Itália adotaram medidas para manter o uso oftalmológico do Avastin® tendo em vista a diferença de preços[77]. O aumento expressivo dos gastos públicos relacionados à aquisição de inibidores da angiogênese para uso oftalmológico, estimados em cerca de 45 milhões de euros só para 2012[78], levou o parlamento italiano a questionar a decisão da AIFA de excluir o uso off-label do Avastin® (SEI 0003925, fls. 61-63). Segundo a decisão da autoridade italiana, apesar do extensivo uso off-label e do resultado de estudos independentes sobre a segurança e a eficácia do Avastin®, o Grupo Roche não providenciou requerimento junto à EMA para registro de indicações oftamológicas, pelo contrário, solicitou alterações em bula no intuito de alertar sobre os riscos relacionados ao uso intraocular do Avastin®[79] além de se endereçar diretamente aos profissionais de saúde a esse respeito.

O Grupo Novartis, por sua vez, passou a questionar publicamente os resultados de estudos independentes e a difundir por meio de vários veículos[80] uma percepção de maior risco do Avastin® em relação ao Lucentis®. Ao longo das investigações, foram encontradas provas de conluio[81] entre as duas empresas com o objetivo de diferenciar artificialmente os produtos. (SEI 0003925, fls. 41-60) Em sua defesa, as empresas apresentaram os seguintes argumentos (SEI 0003925, fls. 65-69): O Avastin® e o Lucentis® são moléculas diferentes e não fazem parte do mesmo mercado relevante, sendo que a escolha de diferenciar os dois produtos foi feita unilateralmente, por razões científicas, por parte do Grupo Roche; O Grupo Roche e o Grupo Novartis não são concorrentes, uma vez que não atuam no mesmo mercado. Sua relação é vertical, devido à licença do Lucentis®, onde a colaboração entre as Partes é legítima; As condutas das Partes no sentido de informar sobre os riscos do uso off-label do Avastin®, assim como seus contatos têm fundo lícito; A autoridade antitruste não tem competência para legitimar o uso off-label do Avastin®, não podendo considerá-lo um bem substituto ao Lucentis®; e, As empresas não têm influência sobre a decisão da AIFA de excluir o Avastin® como medicamento reembolsável para fins oftalmológicos, portanto, os danos econômicos alegados não são de sua responsabilidade; além disso, na estimativa de danos não foi considerada a queda do uso do Avastin®.

A AGCM considerou haver conluio de caráter horizontal, tendo em vista que o acordo de licenciamento do Lucentis® não previa medidas para barrar o uso do Avastin® em âmbito oftalmológico. Para a autoridade, o mercado relevante é o do tratamento de patologias da vista devidas a distúrbios vasculares oculares, sendo o Avastin® e o Lucentis®, com base na prática médica e não nos respectivos registros sanitários, tanto do ponto de vista das empresas quanto do ponto de vista do consumidor, terapeuticamente intercambiáveis. Ademais, argumentou ter havido lucros importantes para o Grupo Roche via royalties, que inclusive vinham aumentando ao longo do tempo. Assim, as empresas teriam se aproveitado da assimetria de informações e de seus direitos de exclusividade, outorgada pela proteção patentária, para alterar os mecanismos de demanda. (SEI 0003925, fls. 72-74, 90-91, 97) A AGCM concluiu pela existência de concertação difusa e continuada entre as empresas para obtenção de uma diferenciação artificiosa dos dois produtos, com vistas a manipular a percepção dos riscos do uso do Avastin® em âmbito oftalmológico e promover o Lucentis®, produto mais caro, com o objetivo de maximizar os ganhos tanto de forma direta pelo Grupo Novartis quanto de forma indireta pelo Grupo Roche (SEI 0003925, fls. 71).

Esse acordo, cujos primeiros indícios se observam desde abril de 2007, havendo início irrefutável a partir de junho de 2011, segundo a AGCM, gerou efeitos no mercado tendo em vista o alto custo enfrentado pelo sistema público de saúde italiano, levando a um aumento dos gastos e restrição da oferta, o que o incapacitou de atender toda a demanda. (SEI 0003925, fls. 92-93). Tanto as filiais italianas quanto as matrizes das empresas foram multadas, acarretando em € 90.593.369,00 para o Grupo Roche e € 92.028.750,00 para o Grupo Novartis. Além disso, o Ministério da Saúde da Itália entrou com processo contra as empresas pedindo compensação de danos no valor de € 1,2 bilhões; sendo € 45 milhões referentes a 2012, € 540 milhões a 2013 e € 615 milhões a 2014. Finalmente, o uso off-label do Avastin® voltou a ser autorizado pela AIFA.[82] O Grupo Roche e o Grupo Novartis, junto com suas respectivas subsidiárias italianas, interpuseram recursos para a anulação da decisão perante o Tribunal Regional Administrativo de Lácio[83] que foi rejeitado em 02/12/2014. Diante disso, em dezembro de 2014, recorreram perante o Conselho de Estado Italiano[84] (SEI 0185547). De acordo com o despacho desse Conselho, [ACESSO RESTRITO À NOVARTIS]. Com vistas a formular sua decisão, o Conselho de Estado considerou pertinente a submissão do caso ao Tribunal de Justiça da União Europeia[85] com as seguintes questões preliminares[86], apresentadas em 25/03/2016:

“O artigo 101.º TFUE, corretamente interpretado, permite que se considerem concorrentes as partes num contrato de licença quando a empresa titular da licença opera no mercado relevante apenas ao abrigo desse contrato? Nessa situação, e eventualmente dentro de que limites, as eventuais restrições à concorrência do titular da licença relativamente ao licenciado estão excluídas do âmbito de aplicação do artigo 101.º, n.º 1, TFUE ou são abrangidas pelo âmbito de aplicação do artigo 101. º, n.

º 3, TFUE?” “O artigo 101.º TFUE permite à Autoridade nacional da concorrência definir o mercado relevante de forma autónoma relativamente ao conteúdo das autorizações de introdução no mercado (AIM) dos medicamentos emitidas pelas competentes autoridades de regulação farmacêutica (Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA e Agência Europeia dos Medicamentos, AEM) ou se, pelo contrário, para os medicamentos autorizados, se deve considerar o mercado juridicamente relevante, para efeitos do artigo 101.º TFUE, definido e configurado em primeiro lugar pela competente autoridade de regulação de forma vinculativa também para a Autoridade nacional da concorrência?” “Se, igualmente à luz das disposições previstas na Diretiva 2001/83/CE e, em especial, do artigo 5.º relativo à autorização de introdução no mercado dos medicamentos, o artigo 101.o TFUE permite considerar substituíveis e incluir, por isso, no âmbito do mesmo mercado relevante um medicamento utilizado off-label e um medicamento com autorização de introdução no mercado com as mesmas indicações terapêuticas?” “Nos termos do artigo 101.º TFUE, para efeitos da delimitação do mercado relevante, tem relevância apurar, além da substituibilidade dos medicamentos, se a oferta dos mesmos no mercado foi feita em conformidade com o quadro regulamentar que tem por objeto a comercialização de medicamentos?” “Pode ser considerada restritiva da concorrência a prática concertada destinada a enfatizar a menor segurança ou a menor eficácia de um medicamento, quando essa menor eficácia ou segurança, apesar de não sustentada em conhecimentos científicos, não pode, ainda assim, à luz do atual estado do conhecimento científico disponíveis, ser completamente excluída?” De acordo com artigo publicado no site da MLex[87], em 03/05/2017, o Grupo Roche e o Grupo Novartis participaram de audiência perante o Tribunal de Justiça da União Europeia.

Segundo informado pela AGCM[88], o Tribunal deverá apresentar sua decisão no caso em 21/09/2017. III.2. Das investigações antitruste em outras jurisdições Quatro outras autoridades antitruste receberam denúncias e/ou iniciaram investigações relacionadas ao caso: Bélgica, Espanha, França e Comissão Europeia, todas contatadas por este Conselho. Na Bélgica, a denúncia foi apresentada pela Test-Achats, uma organização independente de defesa dos consumidores. [ACESSO RESTRITO AO CADE]. Ademais, de acordo com reportagem da RTBF (empresa pública de rádio e televisão belga)[89], apenas as empresas farmacêuticas podem fazer um pedido de autorização de comercialização e os medicamentos não podem ser reembolsados se o uso não for autorizado. A reportagem informa que a agência federal de medicamentos belga, além disso, considera que a pesquisa científica sobre o uso do Avastin® encontra limitações no que diz respeito à dose ótima e à tolerância do medicamento. Portanto, a utilização off-label do produto não seria viável, apesar desse uso existir na prática de alguns oftalmologistas. Na Espanha, a Organização de Consumidores e Usuários (associação privada) apresentou denúncia perante a Comissão Nacional dos Mercados e da Concorrência (Comisión Nacional de lós Mercados y la Competencia – CNMC) em 2014. [ACESSO RESTRITO AO CADE].

Na França, a Autoridade da Concorrência (Autorité de la Concurrence) realizou operação de busca e apreensão nos escritórios locais do Grupo Roche e do Grupo Novartis em abril de 2014. [ACESSO RESTRITO AO CADE]. Em julho do mesmo ano, legisladores franceses votaram a favor da substituição do Lucentis® pelo Avastin®. Em 24/06/2015, após uma emenda ao Código de Saúde Pública Francês, a Agence Nationale de Sécurité du Médicament (autoridade sanitária francesa), emitiu uma recomendação temporária de uso off-label. Portaria do Ministério da Saúde em conjunto com o Ministério da Fazenda autorizou, a partir de setembro de 2015, o reembolso do Avastin® para DMRI por um período de três anos, renováveis, sendo a Roche responsabilizada pela farmacovigilância. Finalmente, no caso da Comissão Europeia, [ACESSO RESTRITO AO CADE]. IV. DA MANIFESTAÇÃO DAS PARTES IV. 1. Roche Em resposta ao Ofício nº 4980/2015/CADE, protocolada em 03/11/2015 (SEI 0128219), a Roche pede o arquivamento da investigação, alegando que: “Roche sempre pautou sua atuação pelo objetivo de salvaguardar os interesses e a segurança dos pacientes, sendo certo que não houve, em momento algum, qualquer comunicação com a Novartis no Brasil que possa ser interpretada como uma prática anticompetitiva.” Em termos gerais, a Roche apresenta três linhas de argumentação:

A empresa não solicitou registro para o uso oftalmológico do Avastin, devido a suas convicções científicas e tem o dever ético de alertar para os riscos relacionados a esse uso; A diferenciação do Avastin® e do Lucentis® segue uma lógica científica e não anti-concorrencial, definida anteriormente ao licenciamento e comercialização dos produtos; e, As empresas atuam em mercados relevantes distintos, inexistindo a hipótese de conluio entre elas. Em primeiro lugar, a empresa esclarece que a extensão do registro de um medicamento envolve um processo complexo e indica que a empresa: “apoia plenamente o uso do medicamento em questão para o propósito para o qual seu registro é requerido, o que é algo que, definitivamente, exclui quaisquer dúvidas sobre a responsabilidade da empresa por quaisquer efeitos colaterais ou danos derivados deste uso do fármaco.”. Não obstante, no caso específico, a empresa observa: “existem diversos estudos que, na visão de Roche, indicam que o uso off-label do Avastin enseja um aumento do risco de ocorrência de sérios eventos sistêmicos adversos, em comparação com o uso do Lucentis.”. Desta forma, a Roche argumenta ter um “legítimo direito e interesse de expressar sua não concordância com relação à prescrição e ao uso do Avastin para propósitos diferentes daqueles que orientaram o desenvolvimento da droga”.

Diante de suas obrigações de farmacovigilância, considera ainda ter “um dever ético, de informar os pacientes e a comunidade médica sobre tais incertezas, protegendo, dessa forma, os seus consumidores dos perigos de um uso indevido do produto”, afirmando que sua posição “de não endossar o uso oftálmico do Avastin não é motivada por fatores econômicos ou por acordos de não concorrência”. Segundo a empresa, “é evidente que as comunicações de Roche com médicos nunca envolveu nenhum tipo de comportamento anticompetitivo, caracterizando-se como simples medidas informativas, tomadas com o intuito de fornecer-lhes informações completas e detalhadas acerca do Avastin”. Ao mesmo tempo, diz respeitar “a autonomia dos médicos para prescrever a substância livremente”, não restringindo o acesso de pacientes. Assim, alega que “mesmo estando ciente de que há registros de prescrição do Avastin para doenças que não os tumores cancerígenos, é certo que a empresa nunca tentou evitar, por tais motivos, a venda do medicamento”. Em segundo lugar, a Roche afirma haver diferenças importantes entre o Avastin® e o Lucentis®, pois “os processos de criação e desenvolvimento ...

não consistiram em uma tentativa de criar dois medicamentos diferentes com o mesmo princípio ativo”, sendo que a possibilidade de usar o Avastin® para o tratamento de doenças oftálmicas “foi descartada após extensivas pesquisas terem sido conduzidas sobre o assunto” tendo o Lucentis® sido considerado como mais adequado para este fim. Portanto, observa que: “longe de ser consequência de uma estratégia concertada, a ‘diferenciação’ de Avastin e Lucentis foi uma genuína, completamente autônoma e unilateral decisão tomada pelo Grupo Roche desde o início, baseada em considerações científicas e com o propósito de oferecer aos pacientes o produto anti-VEGF mais seguro e eficaz no campo oftalmológico.” e enfatiza que “foi uma decisão tomada muito antes de haver qualquer envolvimento entre Novartis e o medicamento Lucentis.”. Em terceiro lugar, a Roche alega que “nenhuma comunicação entre Roche e Novartis foi estabelecida no Brasil, principalmente em relação a qualquer tipo de estratégia colusiva para favorecer as vendas de Lucentis ou diminuir as de Avastin”. Ademais, afirma que “seria impossível que Roche e Novartis praticassem conduta anticompetitiva, pelo simples fato de que elas, no contexto do presente caso, não se caracterizam como concorrentes horizontais”, sendo que “as drogas discutidas nesse caso também estão inseridas em mercados relevantes distintos”: “Avastin é um produto compreendido dentro do mercado de farmacêuticos oncológicos”;

“Lucentis é, por sua vez, um medicamento pertencente ao mercado de farmacêuticos oftalmológicos”. A empresa justifica que a diferença de preços entre os dois fármacos ocorre em função do mercado em que atuam. Assim, o Avastin® tem seu preço estabelecido com base no preço de outros produtos utilizados no tratamento de patologias oncológicas, parâmetros esses distintos ao mercado oftalmológico em que atua o Lucentis® e no qual ocorre o uso off-label do Avastin®. Portanto, considera inadequada a comparação direta de custo entre os fármacos. Finalmente, a empresa estressa que: “a posição de Roche de não endossar o uso oftálmico do Avastin não é motivada por fatores econômicos ou por acordos de não concorrência; é motivada, unicamente, por uma honesta convicção da empresa de que o medicamento em questão não propicia o melhor tratamento para doenças relacionadas à visão.”. IV. 2. Novartis Em resposta à abertura de inquérito administrativo no CADE, protocolada em 09/11/2015 (SEI 0130948), a Novartis apresenta as seguintes linhas de argumentação: Diferença entre a situação na Itália e a investigação em curso no Brasil; Ausência de indícios quanto a um comportamento anti-concorrencial por parte da empresa; e Inconformidade da questão com o âmbito concorrencial. No primeiro caso, ao longo de sua defesa, a empresa destaca que: “...

os fatos analisados na Itália são muito distintos do objeto da presente investigação e os fatos utilizados pelas autoridades italianas para justificar a condenação das partes são específicos àquela jurisdição e não se relacionam de qualquer maneira com o Brasil.” (...) “... nenhum dos documentos mencionados pela AGMC em sua decisão como ‘evidências circunstanciais do conluio’ refere-se ao mercado brasileiro ou a subsidiárias dos grupos Roche e Novartis no Brasil.”. A Novartis observa que no caso italiano, em primeiro lugar, o uso off-label do Avastin® havia sido autorizado anteriormente pela AIFA e, em segundo lugar, que as comunicações utilizadas como indícios de conluio se deram entre as subsidiárias italianas do Grupo Roche e do Grupo Novartis. A empresa considera ainda que essas comunicações se mantiveram restritas a questões relacionadas à segurança e a aspectos regulatórios, que na verdade fogem da alçada da AGMC. Com relação à hipótese de violação à Lei Brasileira de Defesa da Concorrência, a Novartis busca demonstrar que: “... não há quaisquer provas ou indícios de violação à Lei nº 12.529/2011 que pudessem sugerir, ainda que remotamente, que a Novartis (i) tenha adotado qualquer medida ilícita no intuito de impedir ou dificultar o uso off-label do Avastin no tratamento da DMRI no Brasil; ou (ii) menos ainda, que a empresa tenha conspirado com a Produtos Roche Químico e Farmacêuticos Ltda. (‘Roche’) para tais propósitos.”.

A empresa afirma que não adotou conduta dissuasória ilícita a respeito do uso off-label do Avastin®, mas “seguiu todas as normas brasileiras aplicáveis e está agindo em seu próprio interesse de forma estritamente conforme ao Direito brasileiro” e acrescenta: “Apesar de possuir embasamento legal e constitucional para tanto, a Novartis nem mesmo adotou qualquer medida, perante o Poder Judiciário, agência reguladora ou qualquer outra autoridade pública ou instituição no Brasil visando a impedir o uso off-label do Avastin no tratamento da DMRI por médicos ou instituições de saúde, privadas ou públicas.” Assim, nas ocasiões em que se manifestou de forma contrária à autorização do uso intraocular do Avastin®, a empresa argumenta que “apenas manifestou sua opinião sobre o assunto perante as autoridades competentes quando requisitada ou convidada a fazê-lo”, dentro do entendimento de que “é lícita toda a sua interação com as autoridades competentes a respeito dos aspectos regulatórios e das legítimas preocupações de segurança, não representando qualquer tipo de problema de ordem concorrencial”. Segundo a Novartis, suas intervenções foram no sentido de demonstrar que o Avastin® e o Lucentis® são moléculas diferentes, não havendo registro nem adequação do Avastin® para uso oftalmológico, havendo necessidade de manipulação que pode trazer riscos ao paciente.

Nesse sentido, em nenhum momento “apresentou informações falsas ou enganosas em relação ao Avastin ou ao Lucentis”, sendo que suas contribuições “baseiam-se em estudos científicos e os riscos apontados pela empresa foram levados em consideração até mesmo pela ANVISA”. A empresa se posiciona de forma contrária à decisão da Conitec e entende que esta agiu motivada pela economia de recursos à mercê da saúde e segurança dos pacientes. Na terceira linha de argumentação, a empresa expõe que “a discussão referente ao uso off-label do medicamento Avastin para tratamento da degeneração macular relacionada à idade (‘DMRI’) é de natureza estritamente regulatória, e não concorrencial”, por entender que “a autoridade antitruste não deve decidir sobre a substituibilidade de um produto no lugar (e, ainda mesmo, em contradição com) a autoridade sanitária”. Ainda nesse contexto, afirma que: “Não é razoável que um produto que não passou pelos mesmos (custosos) testes e não foi originalmente concebido para o tratamento de uma doença específica seja considerado substituto de um produto que foi especificamente criado para o tratamento dessa doença, passando por todos os estudos necessários. Aceitar essa situação criaria um cenário de tratamento não isonômico entre ambos os produtos, desencorajando as companhias a investir no desenvolvimento de medicamentos.” A Novartis defende a posição que:

“os fabricantes dos produtos não podem ser considerados concorrentes (em especial sabendo-se que um licencia o produto ao outro - o que significa que o segundo [Lucentis®] não poderia ter entrado no mercado na ausência do contrato de licenciamento - e que ambos os produtos foram desenvolvidos para indicações diferentes por uma única companhia e pertencem, em última instância, à mesma empresa).”. Portanto: “não é razoável presumir que a companhia seja obrigada a proceder dessa forma [registrar o Avastin® para DMRI], em particular quando se considera que ela é a efetiva proprietária de outros produtos especialmente desenvolvidos e mais adequados ao tratamento de tais condições.” Por outro lado, a Novartis observa que “a Roche é proibida de divulgar ou vender o Avastin para o tratamento de condições oftalmológicas, uma vez que tal uso não é mencionado no registro do medicamento”. Ademais, “apesar de não dispor de informações de preços finais e custos que lhe permitam sustentar, de maneira categórica, que não seria lucrativo para a Roche impedir as vendas do Avastin”, defende que “a análise não deve se limitar à lucratividade de tal estratégia” uma vez que “há riscos de segurança associados ao uso de um medicamento para propósitos diversos daqueles para os quais ele foi devidamente testado”. V.

DA ANÁLISE O inquérito administrativo foi instaurado para apurar suposto conluio no setor farmacêutico envolvendo as empresas Roche e Novartis, no Brasil, entre 2008 e 2013, para diferenciar de maneira artificiosa os fármacos Avastin® e Lucentis® utilizados no tratamento de patologias oculares. Nos termos da nota técnica que sugeriu a instauração do inquérito (SEI 0102521), para avaliar se houve práticas irregulares no Brasil, seria necessário comprovar que: Avastin® e Lucentis® são produtos intercambiáveis para o tratamento de DMRI; A Roche apresentou comportamento dissuasório no Brasil em relação ao uso off-label do Avastin®, quando na verdade existiria racionalidade econômica para que fizesse o contrário, dada a oportunidade de aumentar seu faturamento com o aumento de vendas sobre o produto; e, A Roche ao se abster de concorrer, se beneficiou de uma postura anticompetitiva, por meio do recebimento de royalties pagos pela Novartis à Genentech. No que diz respeito à hipótese de substituibilidade entre Avastin® e Lucentis®, muito embora houvesse, à época de instauração deste inquérito administrativo, questionamentos pendentes na Anvisa, visto que o uso off-label do Avastin® continuava em análise por aquele órgão regulador, atualmente esta questão se vê ultrapassada. A Anvisa consentiu com o uso off-label do Avastin® para o tratamento da DMRI exsudativa, restando pacífica a intercambialidade entre os fármacos para este fim.

Portanto, qualquer que seja a opinião das Representadas, a autoridade sanitária, a quem compete a análise de eficácia e segurança dos insumos farmacêuticos, considerou de forma favorável o perfil do Avastin®. Nesse sentido, a Anvisa informou ainda que revisará o preço do Lucentis®, utilizando como um dos parâmetros o preço do Avastin®. Ao mesmo tempo, a autorização do uso off-label do Avastin® para o tratamento da DMRI exsudativa no SUS se encontra em consonância com o previsto no art. 21 do Decreto nº 8.077/2013, considerando-se ainda a competência da Conitec para assessorar o Ministério da Saúde na incorporação de novas tecnologias no SUS, pautando-se em evidências científicas relativas à eficácia, acurácia, efetividade e segurança dos medicamentos, assim como na avaliação econômica comparativa dos benefícios e custos, conforme determina o art. 19-Q, § 2º, da Lei 8.080/1990, alterada pela Lei 12.401/2011. Cumpre ainda notar que, antes mesmo da autorização emitida pela Anvisa, o uso oftalmológico do Avastin® já era lugar comum. Conforme mostraram os dados relativos a prescrições médicas disponibilizados pela Agência. Adicionalmente, observa-se que, em 2012, a Agência Nacional de Saúde Suplementar - ANS incluiu o procedimento “tratamento ocular quimioterápico com antiangiogênico (com diretriz de utilização)” no rol de procedimentos de cobertura obrigatória pelos planos privados de assistência à saúde para pacientes apresentando a forma exsudativa da DMRI[90].

A ANS publicou nota onde esclarece que o Lucentis® teria cobertura obrigatória e o Avastin® cobertura facultativa[91]. Quanto à existência de comportamento dissuasório por parte da Roche, observa-se, que a empresa de fato adotou medidas no sentido de advertir autoridades governamentais, médicos e pacientes sobre os riscos relacionados ao uso off-label do Avastin®. Além de cartas e comunicados, a empresa efetuou alterações em bula para incluir informações sobre a ocorrência de eventos adversos relacionados ao uso intraocular do fármaco. A Roche exprimiu sua convicção, baseada em determinados estudos científicos, de que o Avastin® não é o melhor tratamento para DMRI, sendo que a Genentech, que faz parte do Grupo Roche, desenvolveu especificamente o Lucentis® para uso oftalmológico. Portanto, embora os resultados dos estudos sobre os quais se baseia a Roche não sejam incontestáveis, especialmente à luz de estudos independentes e notificações de eventos adversos tanto no que diz respeito ao Avastin® quanto ao Lucentis®, é necessário considerar se, à luz do estado de conhecimento científico disponível à época dos fatos, os riscos quanto à segurança poderiam ser completamente refutados. Riscos à segurança subsistem em relação a ambos os medicamentos, muitos dos quais relacionados à classe terapêutica e à forma de aplicação, havendo com relação ao Avastin® ainda riscos associados à fragmentação, que foram objeto de especial atenção por parte da Anvisa.

Portanto, vale lembrar que questões de segurança foram objeto de dúvidas e controvérsias durante todo o processo de análise realizado pela Agência. Não se pode assim pretender que a Roche seja obrigada a submeter pedido de extensão de registro, agindo contra suas próprias convicções científicas, devendo arcar com todos os estudos necessários à demonstração da segurança e da eficácia do produto no tratamento de doenças oftalmológicas quando já desenvolveu outro fármaco para essa mesma finalidade, além de se tornar responsável pelos riscos que não consente em assumir. Observa-se ademais que tal questionamento se encontra em análise também no âmbito do Tribunal de Justiça da UE. Ainda nessa questão, a Novartis afirma não ter “adotado qualquer medida, perante o judiciário, agência reguladora ou qualquer outra autoridade pública/instituição no Brasil visando impedir o uso off-label do Avastin para DMRI”, tendo opinado sobre o assunto apenas quando foi convidada a fazê-lo. Ainda que nos autos constem alegações do contrário, estas carecem de comprovação. Finalmente, quanto à abstenção da Roche em concorrer no mercado oftalmológico, observa-se que a decisão do Grupo Roche de diferenciar Avastin® e Lucentis® é muito anterior à relação de licenciamento do Lucentis® para a Novartis. Nota-se que, nos Estados Unidos, os dois fármacos são comercializados pela Genentech.

Trata-se, portanto, de uma decisão unilateral e não necessariamente de ação concertada entre as empresas, não restando ainda provas de existência de conluio entre a Roche e a Novartis. Cabe frisar que as provas de conluio entre Roche e Novartis consideradas pela autoridade italiana, especialmente as comunicações entre as subsidiárias italianas das duas empresas para combinar determinadas estratégias comerciais, são, conforme observado por aquela autoridade, específicas ao contexto italiano. No Brasil, até o momento, não foram encontradas provas de ações das partes no mesmo sentido. Ademais, ainda que o Grupo Roche lucre indiretamente com o aumento de vendas do Lucentis® no tratamento de oculopatias exsudativas, não se pode presumir que seja anticompetitiva a decisão de posicionar dois produtos em dois segmentos de mercado distintos, mesmo que considerados concorrentes do ponto de vista da demanda. Neste sentido, não se pode concluir que o recebimento de royalties seja ilegítimo ou constitua indício de conduta anticompetitiva, posto que o próprio grupo desenvolveu os dois produtos e é, em última instância, o proprietário de ambos. Evidentemente, de um ponto de vista social, não deixa de ser preocupante um posicionamento privado que acabe impedindo que pacientes tenham acesso a um produto equivalente de forma menos onerosa. Esse problema, porém, não necessariamente advém de uma conduta anticompetitiva.

Ao contrário, nota-se que, no caso, outra autoridade estatal estava melhor posicionada para lidar com o problema, tanto nas suas competências legais quanto na sua expertise: a Anvisa. De fato, a Agência lidou, ela própria, com a matéria, liberando o uso off-label do produto. Diante do exposto, considerada a ausência de provas de conluio ou outro ilícito concorrencial, recomenda-se o arquivamento deste inquérito administrativo. Não obstante, novo procedimento de investigatório poderá ser iniciado caso surjam novos elementos de prova que demonstrem a existência de infração à ordem econômica, passível de enquadramento no artigo 36, caput e seus incisos, da Lei nº 12.529/2011. VI. CONCLUSÃO E RECOMENDAÇÃO Diante do exposto, sugere-se o arquivamento do presente Inquérito Administrativo, nos termos dos artigos 13, inciso IV e 66, §9º da Lei nº 12.529/11, e dos artigos 142 e seguintes, do Regimento Interno do Cade, devido à insubsistência de indícios de infração à ordem econômica para ensejar a instauração de Processo Administrativo. Estas as conclusões. Encaminhe-se ao Superintendente-Geral. [1] Conforme informação disponibilizada no site: http://www.roche.com.br/home/farmaceutica/areas_terapeuticas.html. Acesso em: 05/05/2017. [2] Conforme informação disponibilizada no site: https://portal.novartis.com.br/. Acesso em: 05/05/2017. [3] Vide Processo C-179/16: Pedido de decisão prejudicial apresentado pelo Consiglio di Stato (Itália) em 25 de março de 2016 – F.

Hoffmann-La Roche AG, La Roche SpA, Novartis AG, Novartis Farma SpA/Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato. Disponível em: http://eur-lex.europa.eu/legal-content/PT/ALL/?uri=CELEX:62016CN0179. Acesso em: 16/05/2017. [4] A mácula é área central da retina onde são formadas as imagens. Outros fatores possivelmente relacionados à DMRI são: insuficiência circulatória, predisposição genética, tabagismo, hipertensão arterial, exposição aos raios ultravioleta e dieta não-balanceada associada à obesidade. [5] Inibidores da angiogênese para o tratamento da degeneração macular relacionada à idade. Boletim Brasileiro de Avaliação de Tecnologias em Saúde (BRATS). Ano III, nº 6, 2008. [6] Relatório de Recomendação da Conitec – 24: Ranibizumabe para Degeneração Macular Relacionada à Idade, Outubro de 2012. (SEI 0050043) [7] Consulta pública nº 10, de 12/09/2012, da Secretaria de Atenção à Saúde, Ministério da Saúde, publicada no DOU nº 178, seção 1, p. 143, de 13/09/2012, referente ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da DMRI (SEI 0050043). [8] BRATS, 2008. Vide referência de nº 5. [9] Dificuldade para lidar com dinheiro, fazer compras, preparar refeições, realizar tarefas domésticas leves, caminhar, dirigir, reconhecer rostos e usar o telefone. [10] Outras alternativas são: fotocoagulação a laser, terapia fotodinâmica com verteporfina (Visudyne®, Novartis), corticosteroides por meio de injeção intravítrea e a combinação dessas terapias.

A fotocoagulação a laser e a injeção intravítrea são procedimentos cobertos pelo SUS, enquanto a terapia fotodinâmica não consta em tabela, conforme pesquisa realizada no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS - SIGTAP, disponível em http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/procedimento/publicados/consultar. Acesso em 14/03/2017. [11] BRATS, 2008. Vide referência de nº 5. [12] O registro do Macugen® (pegaptanibe sódico), introduzido no Brasil pela Pfizer em 2005, encontra-se inativo desde maio de 2010. Este fármaco, primeiro inibidor da angiogênese a ser registrado para uso oftalmológico, se viu superado pelos demais fármacos da mesma classe. [13] Relatório de recomendação da Conitec. Vide referência de nº 6. [14] Conforme informação disponibilizada no site da empresa: https://www.gene.com. Acesso em: 05/05/2017. [15] Segundo reportagens do jornal Valor Econômico, a Novartis adquiriu os primeiros 20% do capital votante do Grupo Roche em janeiro de 2001 (“Novartis compra 20% das ações da Roche por US$ 2,8 bilhões”, matéria de 07/05/01), tendo aumentado essa participação para 32,7% em 2002 (“Novartis aumenta em 2002 participação na Roche para 32,7%”, matéria de 23/01/2003). De acordo com petição da Roche (SEI 0185547), inserida nos autos, a Novartis detém pouco mais de 33% dos direitos de voto da Roche Holding, tendo atingido o presente nível de participação em dezembro de 2007.

[16] No ato de concentração nº 08700.008687/2014-50 entre Novartis e GSK, a Novartis apresenta a seguinte informação (SEI 0003778, Fls. 195): “Como mencionado em seu Relatório Anual de 2013, a Novartis detém uma participação minoritária de 6,3% (com base em 33,3% das ações com direito de voto) na Roche, o que teoricamente se enquadraria no âmbito do artigo 4° da Resolução CADE n° 2/2012. Tal participação é estritamente um investimento financeiro e não gera controle sobre tal empresa, que é governada, administrada e operada de forma independente.”. [17] De acordo com relatório da Anvisa (SEI 0340997), os principais pedidos internacionais são os de número WO9845331, referente a “anticorpos anti-VEGF”, e WO9845332, referente a “anticorpos humanizados e métodos para formar anticorpos humanizados”. No Brasil, os principais pedidos são os de número PI9809387-8, referente a “anticorpo humanizado anti-fator de crescimento endotelial vascular humano e composição que o compreende”, que se encontra em análise no Instituto Nacional da Propriedade Industrial - INPI, e PI9809388-6, referente a “anticorpos humanizados e métodos para a formação de anticorpos humanizados”, anulado judicialmente após sua concessão pelo INPI. [18] Derivado de camundongos. [19] Fragmento de anticorpo monoclonal humano recombinante – Fab. [20] Extra EUA. [21] [ACESSO RESTRITO ÀS REQUERENTES] [22] Informação referente a registros nos EUA, disponível no site da Food and Drug Administration: https://www.fda.gov.

Acesso em: 27/04/2016. [23] Informação referente a registros na União Europeia disponíveis no site da European Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu. Acesso em: 27/04/2016. [24] Informação referente a registros no Brasil disponível no site da Anvisa: http://www.anvisa.gov.br. Acesso em: 27/04/2016. [25] Disponível no Bulário Eletrônico da Anvisa: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp. Acesso em: 26/05/2017. [26] FDA. Vide referência de nº 22. [27] EMA. Vide referência de nº 23. [28] Anvisa. Vide referência de nº 24. [29] Bulário eletrônico da Anvisa. Vide referência de nº 25. [30] Publicada em 23/05/2005. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/registro/registro_offlabel.htm. Acesso em: 06/04/2017. [31] Steinbrook R (2006). The price of sight – ranibizumab, bevacizumab and the treatment of macular degeneration. NEJM, 355: 1409-12. Disponível em: http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMp068185. Acesso em: 08/03/2017. [32] Segundo o Relatório de Recomendação da Conitec – 119: Ranibizumabe para Degeneração Macular Relacionada à Idade, Abril de 2014 (SEI 0210631). A literatura apresenta grande variação em termos do volume de doses obtidos a partir do fracionamento. [33] Nos EUA, a maior parte dos Medicare regionais possui cobertura para o tratamento da DMRI com Avastin® e o fracionamento pode ser feito em farmácias hospitalares, farmácias com manipulação ou outro local de escolha do médico (BRATS, 2008; vide referência nº 5).

Documento da Novartis intitulado “Bevacizumabe deve ser reembolsado para DMRI exsudativa no Brasil” – 2012 (SEI 0050043) informa que o uso se difundiu no Canadá e na Europa. O Hospital de Clínicas de Porto Alegre reporta haver atendimento de pacientes para aplicação intraocular do Avastin® desde 2008 (SEI 0050043). [34] [ACESSO RESTRITO AO CADE]. [35] [ACESSO RESTRITO AO CADE]. [36] [ACESSO RESTRITO AO CADE]. [37] Não financiados pelos laboratórios farmacêuticos. [38] Comparison of AMD Treatment Trials, National Institutes of Health. [39] Inhibit VEGF in Age-related choroidal Neovascularization, National Health System. [40] Os resultados sugerem que o Lucentis® estaria associado a menos eventos adversos sistêmicos e o Avastin® a menos eventos vasculares ou arteriotrombóticos. [41] Multicenter Anti-VEGF Trial in Austria. [42] Groupe d’Évaluation Français Avastin versus Lucentis. [43] Lucentis Compared with Avastin Study. [44] Agarwal A, Aggarwal K, Gupta V (2016). Management of neovascular age-related macular degeneration: a review on landmark randomized controlled trials. Middle East Afr J Ophthalmol, 23: 27-37. [45] Moja L et al. (2014). Systemic (whole body) safety of bevacizumab versus ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. Disponível em: http://www.cochrane.org/CD011230/EYES_systemic-whole-body-safety-of-bevacizumab-versus-ranibizumab-for-neovascular-age-related-macular-degeneration.

[46] The current evidence is imprecise and might vary across levels of patient risks, but overall suggests that if a difference exists, it is likely to be small (tradução própria). [47] Solomon SD et al. (2016) Intravitreal bevacizumab versus ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: findings from a Cochrane systematic review. Ophthalmology, 123: 70-77. [48] Benassi F (2014). Why is the Lucentis-Avastin case back in the spotlight? IHS Life Sciences Blog, 7 Jul. Disponível em: http://blog.ihs.com/why-is-the-lucentis-avastin-case-back-in-the-spotlight. Acesso em: 27/03/2017. [49] UNCTAD (2015). Roundtable: role of competition in the pharmaceutical sector and its benefits for consumers - statement by Italy. 7th UN Conference to review the UN Set on Competition Policy. Genebra: 6-10 Jul. Disponível em: http://unctad.org/en/conferences/UN-Set/7th-Review/Pages/MeetingDetails.aspx?meetingid=797. Acesso em: 27/03/2017. [50] Autorização temporária. Paitraud D (2015). Avastin (bevacizumab): remboursement autorisé dans le traitement de la DMLA. Vidal, 27 Ago. Disponível em: https://www.vidal.fr/actualites/16173/avastin_bevacizumab_remboursement_autorise_dans_le_traitement_de_la_dmla/. Acesso em: 27/03/2017. [51] OMS (2015). WHO model list of essential medecines: 19ª lista revisada em novembro. Disponível em: http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EML_2015_FINAL_amended_NOV2015.pdf?ua=1. Acesso em: 30/05/2017.

[52] RDC nº111 de 08/09/2016. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/documents/10181/2971795/RDC_111_2016_.pdf/f12db9d9-fe9a-4ce0-85ea-a2d70226a4aa. Acesso em: 14/03/2017. [53] Tendo o Ministro da Saúde acatado deliberação realizada em 25/11/2011 na 9ª reunião colegiada da Citec. [54] Criada pela Lei nº 12.401/2011. [55] Conforme decisão do Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos – SCTIE do Ministério da Saúde. [56] Conforme Decisão do SCTIE/MS. Vide nota anterior (nº 55). [57] Ofício nº 014/2014/CONITEC/DGITS/SCTIE/MS, datado de 24/01/2014, enviado à Anvisa. [58] Inicialmente, em 2011, a Citec considerou que o impacto financeiro do Avastin® seria cerca de 30 a 40 vezes menor que o do Lucentis®. Em 2012, quando o preço ofertado pela Novartis era de R$ 777,00 por dose do Lucentis®, o relatório da Conitec reforçou essa decisão concluindo que “a utilização do bevacizumabe [Avastin®] poderá contribuir decisivamente para o aumento do acesso ao tratamento da DMRI”. Já, em 2015, após a Novartis ter oferecido uma nova apresentação do Lucentis®, que poderia ser fracionada em até quatro doses, ao preço de R$ 507,50, o relatório da Conitec considerou que “caso incorporasse o ranibizumabe [Lucentis®], o Ministério da Saúde estaria deixando de tratar 5 pacientes a cada 1 tratado”. (SEI 0210691) [59] Na posologia de 1,25mg, em injeção intraocular, uma a cada quatro semanas, num ciclo de três aplicações.

[60] Endoftalmite infecciosa, endoftalmite estéril, uveíte e vitreíte, descolamento de retina, ruptura do epitélio pigmentado da retina, aumento da pressão intraocular, hemorragia intraocular e conjuntiva. [61] Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/informacoes-tecnicas13/-/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/informacoes-sobre-o-uso-intraocular-do-bevacizumabe-para-o-tratamento-de-doencas-oculares-neo-vasculares/33836/pop_up?_101_INSTANCE_FXrpx9qY7FbU_viewMode=print&_101_INSTANCE_FXrpx9qY7FbU_languageId=pt_BR. Acesso em: 24/03/2017. [62] Alemanha (2008; 5 casos), Austrália (2008; 19 casos), Canadá (2009; 117 casos), Portugal (2009; 6 casos) e EUA (2011; 6 casos), além de casos de uso de Avastin® falsificado (China e EUA). [63] Como exemplos, informa que os estudos clínicos referentes à segurança e eficácia do Avastin® para uso oftalmológico são de pequena escala, de curta duração e de má qualidade e que mesmo os estudos comparativos com Lucentis® não fazem uma análise robusta dos riscos. [64] Consulta pública nº 10/2012 – SAS/MS. Vide referência de nº 7. [65] Publicado em 15/08/2013 no DOU. [66] Não foram informados dados referentes ao Brasil. [67] Lucentis (ranibizumab) was specifically designed for use in the eye and is approved by health authorities worldwide. Avastin is approved for the intravenous treatment of patients with certain forms of cancer and is not manufactured or approved for use in the eye (tradução própria).

[68] Relato incluído na Nota Técnica nº 01/2014/GPBIO/GGPBS/SUMED/ANVISA, datada de 22/09/2014 (SEI 0050043). [69] Sobre esse ponto, o Ministério da Saúde também acrescentou que os tratamentos seriam realizados “em hospitais universitários que já fazem parte da rede Sentinela de hospitais parceiros da Anvisa, nos quais a notificação ativa de eventos adversos é prática estabelecida desde 2003”. [70] Proposta estava condicionada a um número mínimo de tratamento, 21.000 olhos, no primeiro ano. [71] Esterilidade do medicamento, erros de manipulação, presença de partículas e uniformidade de doses. [72] Em reunião realizada em setembro de 2014 entre a Novartis e a Anvisa, a empresa foi questionada quanto ao registro da apresentação proposta ao Ministério da Saúde, que pode ser fracionada para uso em até quatro olhos, muito embora a empresa destaque riscos relacionados ao fracionamento (SEI 0050043). [73] Vide referência de nº 52. [74] Três anos, renováveis por períodos iguais e sucessivos. Segundo a RDC, este uso deve seguir o PCDT para o tratamento da DMRI e estar restrito aos “estabelecimentos de atenção especializada em oftalmologia, habilitados pelo MS, e regularizados perante a Vigilância Sanitária da Secretaria Estadual ou Municipal de Saúde”.

Outras condições incluem o cumprimento das boas práticas de manipulação e fracionamento, conforme RDC nº 67/2007 e RDC nº 80/2006, além da assinatura, por parte do paciente, de consentimento livre e esclarecido, indicando o uso off-label do fármaco. A notificação de eventos adversos deverá ser feita pelo profissional de saúde, pelo estabelecimento que realizou o procedimento, pelo estabelecimento que atendeu a ocorrência e pela Roche. A Roche deverá ainda submeter plano de minimização de risco e relatório semestral de farmacovigilância. [75] Ao mesmo tempo, a Câmara Técnica de Oftalmologia do Conselho Federal de Medicina já se posicionou pela regularização do uso do Avastin® no tratamento de DMRI exsudativa (SEI 0226616). [76] Compondo a lista 648, lista de exceção para produtos off-label que permite o reembolso pelo sistema público de saúde italiano. [77] UNCTAD, 2015. Vide referência de nº 49. [78] Levando em conta a substituição para 57.000 injeções do Avastin®. Para 2013 e 2014, foi estimado que uma substituição completa do Avastin® pelo Lucentis® levaria a um aumento de gasto estimado em 540 e 615 milhões de euros, respectivamente. [79] De acordo com a autoridade italiana, a Roche teria utilizado prerrogativas legítimas de forma distorcida.

Por um lado, teria havido excesso de zelo em alertar sobre os efeitos adversos do uso off-label do Avastin®, apesar de não ter responsabilidade sobre isso, por outro, infringiu obrigações em farmacovigilância perante a EMA referentes ao uso on-label de 19 medicamentos, tendo deixado de reportar efeitos adversos decorrentes do uso registrado. Ademais, houve indícios que em 2012 a Roche vendeu o Avastin® a clínicas oftalmológicas privadas. [80] Financiamento de pesquisas comparativas e publicações, além de conferências, atividades com pacientes e encontros com médicos. [81] Trocas de e-mails entre as subsidiárias italianas da Roche e da Novartis com o conhecimento das empresas matrizes para combinar estratégias. [82] UNCTAD, 2015. Vide referência nº 49. [83] Autoridade administrativa de primeira instância. [84] Corte suprema do país. [85] Caso C-179/16 – F. Hoffmann-La Roche AG, La Roche SpA, Novartis AG e Novartis Farma SpA VS. Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato. [86] Disponível em: http://eur-lex.europa.eu/legal-content/PT/ALL/?uri=CELEX:62016CN0179. Acesso em: 16/05/2017. [87] Eccles M (2017). Roche, Novartis appeal of Italian drug-collusion ruling heard at EU court. MLex: 03/05. Disponivel em: https://mlexmarketinsight.com/. Acesso em 15/05/2017. [88] Comunicação interna (SEI 0350424). [89] RTBF.BE “Un arrangement entre firmes pharmaceutiques sur le prix des médicaments”, 26/11/2014. Disponível em:

https://www.rtbf.be/info/economie/detail_un-arrangement-entre-firmes-pharmaceutiques-sur-le-prix-des-medicaments?id=8457088. Acesso em: 12/04/2016. [90] Resolução Normativa nº 262/2011. [91] Conforme nota da ANS disponível em: http://www.ans.gov.br/images/stories/A_ANS/Transparencia_Institucional/consulta_despachos_poder_judiciario/20120903_cobertura_medicamento_bevacizumabe.pdf. Acesso em: 03/05/2017.